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药物的杂泛性（Promiscuity）
杂泛性（Promiscuity）指一种药物与多个靶标发生作用，产生治疗作用或副作用。这一概念广泛应用于体外药理学研究，评价药物的选择性和安全性。药物的杂泛性是多重药理学的基础，也是药物产生副作用和药代动力学不合理的原因。图1.具有杂泛性的中枢神经系统的药物药物产生杂泛性的根源是蛋白的杂泛性，在进化过程中，为了结合、代谢和清除结构多样性的内源和外源性物质，蛋白具有广泛和可变的结构容纳性。无需对每种化合物都准备特异的蛋白，体现了受体的杂泛性。靶标蛋白具有保守性和多样性。保守性体现在折叠成二级结构的结构域比较固定和保守，因而与配体分子的结合互有交盖，发生交叉反应性。多样性体现在精细的结构内涵，相似的结构域因为有不同的氨基酸序列，功能是不同的，体现了特异性，因而靶标多为“一专多能”的蛋白。利用杂泛性以设计治疗复杂疾病的多靶标药物，摒弃杂泛性的不利因素以完善成药性。所以认真分析和处置“功过参半”的杂泛性是提高药物设计成功率的重要保证，正确预测配体的杂泛性也是分子设计的终极目标。图2.SC-与COX-2（左）、塞来昔布与CAⅡ（右）结合模式的相似性比较目前总结的关于化合物杂泛性的规律如下：碱性分子的杂泛性大于中性、酸性分子；
cLogP值（有机化合物疏水常数）越大，杂泛性越高，即亲脂性的分子倾向于与多个靶点结合，产生毒性。
一定的杂泛性是允许的，特别是中枢神经系统的药物，但所针对的靶点群应当是有选择性的。
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配体效率（LigandEfficiency,LE）
配体效率（LigandEfficiency，LE）是优化先导或苗头化合物的一种重要参数，它影响化合物的物理化学和药代等性质。就通常的小分子药物研发而言，从先导或苗头到候选分子，化合物的分子量都会增加，原因何在？简言之，是为了增加目标分子的活性，这对药物化学家而言无疑具有巨大的诱惑力，然而当化合分子量增加到一定程度可能使其水溶性和渗透性等性质变差致使体内吸收很差，因此为了表征化合物活性的有效性，科学家们提出了配体（先导或苗头化合物）中的每个重原子对结合能的贡献，从而可能减少多余原子存在的必要性，旨在归一化化合物的活性和分子量，即配体效率。经验性的数据表明LE要至少大于0.3kcal/mol，同时，LE在0.4-0.45kcal/mol或许是不错的优化选择对象。那么如何计算配体效率（Δg）呢？其计算公式如图3。图3.配体效率（Δg）的计算公式如果一个候选口服药物的分子量小于Da，并且ICnM，那么它的LE值应当大于0.3。当非氢原子低于20时，最大亲和力与原子数成线性关系；超过20后活性趋于不变或下降。这一概念主要用在fragmenthit的选择上，比如有两个fragmenthit，其中一个分子量大活性高，另一个分子量小活性低，选哪一个进行结构优化最合理呢？这时就可以比较两个fragment的配体效率了。7
类药性(Drug-like)和成药性(Druggability)
类药性(Drug-like)是对苗头物和先导物结构的基本要求,是Lipinski分析了临床大量口服药物的分子结构,归纳和提炼出的经验性特征,类药5原则(RuleofFive)成为筛选苗头和先导物、构建化合物库的重要标准,开阔了人们研发新药的理念。图4.早期评估化合物类药性示意图然而,类药性是对先导物的最低要求,药物具有的结构和性质远远超过类药性原则,药物或候选药物应具有成药性(Druggability)属性。什么是成药性？笔者认为是指药物除了药理活性以外的所有其他性质,即化合物具有能够进入临床I期试验的药代动力学和安全性的性质。类药性是对先导物的结构要求,成药性是对药物属性的要求,当然,药物的各种属性是药物分子结构的外在表现,成药性寓于结构之中。参考资料：
