作者：仲夏秋夜云来源：蒲公英
千呼万唤始出来，药品注册管理修订稿征求意见稿终于出来了……
注册检验前置、临床申报过时限视为同意、先过伦理再交临床申请、CDE大中心、审评为中心有因发起、上市许可人、辅包原料药单独备案公示、信用制度……之前的猜测全部落地。这里时间紧张，我直接来写几条我的意见。既然征求意见嘛，我就凑凑热闹。
1.起草依据加入《中华人民共和国行政处罚法》
药品注册管理办法修订稿征求意见稿中，依据里有行政许可法，没有行政处罚法。如果说药品审评审批注册监管相关法规起草需要以行政许可法作为依据，那么处罚法是否也应该作为起草依据？行政处罚法保障和监督行政机关有效实施行政管理，维持公共利益和社会秩序，保护行政管理相对人的合法权益起了很好的促进作用。行政处罚法是为了规范行政处罚的设定和实施，保障和监督行政机关有效实施行政管理，维护公共利益和社会秩序，保护公民、法人或者其他组织的合法权益，根据宪法规定制定的法律。
2.申请人应该包含自然人
原文第四条：申请人，是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。
其实不管自然人是否有先例成为MAH的持证人，是否未来有这个可能性，但是从MAH目前的相关办法来看，给自然人还是留了口，申请主体应该包含自然人，而并非以机构为代表，从行政角度应该给予自然人此项权利。
3.取消责任追究制
原文第七条：药品注册工作应当遵循公开、公平、公正的原则，实行相关人员公示制和回避制、责任追究制……
这里我并不是为了药监从业人员开脱，而是真心说一句，一个药品的注册工作是属于行政工作，公职人员代表监管部门作出了决定。任何一个监管部门作出的决定都应该是行政机关的决定，而不应该追究到个人，这是个人和行政机关单位的区别。责任追究制对受监管方真的有好处吗？
有人说，终生责任制会让审评审批监管人员更加负责。其实不然，我看只会更加害怕担责，害怕承担义务。一句话：企业的利益，我为什么要自己冒险？行政机关本身的决定，如果有异议的，不管是复审还是复议，起诉到人民法院，其实并不应该最后由工作人员担责。真想让监管人员公证、公平、科学、基于公民利益……整个监管过程本来就是一个行政机关的商议抉择，何必责任追究到个人呢？
如果现在真说和国际接轨，和欧盟美国学习，我只听说美国某某某是英雄，没有让一个药品上市，但还没有听说因为某药损事件，FDA参与审评该产品的工作人员担责了。补充一句，相关法规，职务犯罪那是另一回事，不是注册管理办法管理范围。
4.改良新增加结构优化
原文第十三条中有一个定义：其中，改良型新药注册申请，是指对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证等且具有明显临床优势的。
这里的定义中全部不涉及活性成分的结构优化，而在之前的文件中，部分酸碱根、酰胺键改变也就是结构优化可能是会被划分到改良新中的。这是一个小小的矛盾点。当时把改良新的定义加入了活性成分的结构优化，就是为了防止“伪1类”的发生。
5.明确临床统一编号管理的“同一品种”概念
原文第三十一条：国家药品监督管理部门按照原始编号管理建立品种档案，原则上同一品种的所有临床适应证均按统一编号管理。
实际操作中，我们时常遇到不同规格适应症不同的同一品种。曾经在注册领域，我们有过所谓“拆文号”的策略培训，对企业来说，曾经一个文号就是一笔财产，所以一个品种报出更多的文号是很多企业绞尽脑汁的。对于同一品种一个临床编号当然是很好的管理方式，那么对于同一品种的定义，以及尾号如何进行修饰来表达不同规格不同适应症，希望可以明确。
6.明确注册专员的考核标准，甚至出台执业证书
第三十二条中提到了注册专业备案制。这条被提到了很多次，但如何属于有能力承担申报能力，组织规范性审查，恐怕是需要一个行业标准的。
7.明确报临床样品检验可以提前，抽样工作和申报如何进行？
第五十四挑中，提到了：根据需要，药品审评机构可启动现场检查、样品抽验，并进行综合审查。六十一条：申请人可自行或委托有资质的检验机构对药物临床试验样品出具检验报告，连同样品一并报送药品审评机构，并确保药物临床试验实际使用的样品与提交的样品一致。试验用药物检验合格后方可用于药物临床试验。第六十四条：药品审评机构在规定时限内进行审评，未给出否定意见的视为同意，申请人可按照提交的方案开展药物临床试验。
这是一个监管方式的重大改变，同理也可以推导到关于产品上市后抽检和报产样品的注册检验是否可以前置甚至抽检的问题。关于样品注册检验前置，可以节省一部分排队时间。原先的做法是先申报，然后省局现场核查并且抽样，送检中检院或药检所。那么现在样品注册检验前置，那么先出检验报告，而且报临床的很可能未审批视作同意，那么现场还是否要抽样封样呢？还是企业自己送样？至少这里我不是很明确。
8.临床研究适应症外推和入组条件减免应进一步明示
原文第五十五条：对于正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药物，经临床试验初步观察可能获益，且符合伦理要求的，由主要研究者提出，经患者知情同意后，可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于支持药品注册申请。
这里理解的意思，在特殊适应症情况下，在该临床基地里，如果有不符合入组标准的“其他患者”，但认为有益的，可以让他使用，而是数据可以作为药品注册的支持性数据。那么也就是说，适应症不能变，但是入组条件可以减免放宽？而我们实际操作中，更想知道的是所谓“超说明书”、“增加临床适应症研究”的情况。比如说，实际上已经有企业在向临床研究机构赠送样品，该样品并未在境内批准该适应症，如果使用属于超说明书。那么这样的情况，该超说明书的临床研究数据，是否被明确可以作为之后该适应症的临床研究支持性数据，还是说明确就是违规？
9.申请人应该对申报品种选用的原料药、辅包的相容性负责，而不是质量负责
原文第九十四条：申请人对申报品种所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责。
我知道这可能是措辞的问题，也可能是我理解有问题。但作为产品生产企业，对于选择的原料药、辅料、包材，所有的实验除了入库检验之外，就是各类相容性实验，我们能做的研究和保证都是这些产品和最终药品的相关性，相容性，证明他们是适用的，合理的，应该被选用的。那么关于这次产品的质量均一性问题，申请人，也就是制剂生产方或者持证方的负责是怎么个负责法？以近期日本神户钢铁造假事件为例，所有适用相关产品的汽车制造企业是否为神户钢铁负责呢？对于申请人对于使用原料药、辅料、包材的责任是否应该有一个划定标准？
10.明确“同一品种相同资料重复申请”是否药学部分相同就认定？
原文第一百零二条：多个主体联合研制药品，应当明确其中一个主体作为药品上市许可申请的申请人并说明其他合作研发机构，其他合作研发机构不得就同一品种使用相同资料重复申请。
我挺 药品审评工作时间应当按照本办法的规定执行。有特殊原因需要延长时间的，应当说明理由，报国家药品监督管理部门批准并告知申请人。
第一百五十八条受理工作时限：
（一）申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时告知申请人不受理；
（二）申请事项依法不属于本部门职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；
（三）申报资料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；
（四）申报资料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在5日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申报资料之日起即为受理。
第一百五十九条药物临床试验申请工作时限：
（一）审评审批：自受理之日起60个工作日内，形成审批结论；未给出否定或质疑的意见的，自受理之日起第61个工作日视为同意。
（二）补充资料：自申请人按要求在规定时限内一次性提交全部补充资料，药品审评机构未给出否定意见的，自补充全部资料之日起第41个工作日视为同意。
（三）重大变更：申请人向药品审评机构提交变更申请，自申请之日起40个工作日内未收到药品审评机构否定或质疑意见，即可执行。
第一百六十条药品上市许可申请工作时限：
（一）初步审评：自受理之日起20个工作日内完成初步审评。
（二）全面审评：新药上市许可申请，个工作日；仿制药、生物类似药、传统药上市许可申请，个工作日。
（三）补充资料：需要补充资料的，技术审评时间增加总长不超过原时限的1/3。
第一百六十一条上市后变更与再注册工作时限：
（一）Ⅱ类变更：自受理之日起30个工作日。
（二）Ⅲ类变更：自受理之日起60个工作日。
（三）再注册：自受理之日起90个工作日。
（四）补充资料：收到补充资料后，在原时限基础上延长30个工作日。
第一百六十二条药品检验工作时限如下：
（一）一般药品的样品检验，30个工作日；同时进行样品检验和标准复核，60个工作日。
（二）特殊药品和疫苗类制品的样品检验，60个工作日；同时进行样品检验和标准复核，90个工作日。
第一百六十三条现场检查工作时限如下：
（一）药品审评机构基于审评需要发起的，核查机构在收到现场检查的通知后，应当在30日内组织进行现场检查，按通知要求完成现场检查后，应于10日内将现场检查报告送交药品审评机构。
（二）新药生产现场检查，申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向药品审评机构提出现场检查的申请。药品审评机构在收到生产现场检查的申请后，应当在30日内组织对样品批量生产过程等进行现场检查，核查机构在完成现场检查后10日内将生产现场检查报告送交药品审评机构。超过6个月申请人无正当理由未提出现场检查申请的，该药品上市许可申请视为主动撤回。
需要现场抽样的，核查机构在收到现场抽样的通知后，应当在30日内组织进行现场抽样，按通知要求完成抽样后，应于10日内将样品送交指定的药品检验机构。
第一百六十四条国家药品监督管理部门应当在20日内作出审批决定；20日内不能作出决定的，经主管领导批准，可以延长10日，并应当将延长时限的理由告知申请人。
第一百六十五条国家药品监督管理部门应当自作出决定之日起10日内颁发、送达有关行政许可证件。
第一百六十六条审评过程中药品检验、现场检查所用时间不计算在时限内。根据法律法规的规定中止程序，或申请人补充、补正资料等所用时间不计算在时限内。审查过程中因特殊原因需要延长时限的，应有正当理由，并书面告知申请人。
第八章监督管理
第一百六十七条药品注册各参与方应当建立质量管理体系，设有质量保证部门，并接受监督管理。
第一百六十八条药品监督管理部门建立药物研制监管体系，公开药物研制和监管相关信息。
第一百六十九条省级药品监督管理部门应当对行政区域内开展的药物研制及备案制定年度检查计划和方案，依据相关要求，对项目和机构实施日常检查，并可根据检查需要开展延伸检查。日常检查情况应进行年度报告，发现重大问题时应当及时报告。必要时，可以采取相应的行政管理措施。
第一百七十条在审评审批期间，药品监督管理部门根据品种的风险、审评需要以及被检查机构历史检查情况决定是否启动现场检查，以确认申报资料的真实、准确和完整。
第一百七十一条药品批准文号的格式为：国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。
《进口药品注册证》证号的格式为：H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；《医药产品注册证》证号的格式为：H（Z、S）C＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。
核发药品上市许可批准文号或进口药品注册证号、医药产品注册证号不因上市后的其他注册事项的变更而改变。
第一百七十二条药品审评机构按程序和要求作出建议不予批准的技术审评意见时，应当说明理由，向社会公示审评结论，并告知申请人依法享有提请复审的权利。公示期间，申请人可向药品审评机构提出复审申请并说明复审理由。复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料。
复审专家委员会可对有争议的审评结论进行复审。
第一百七十三条药品审评机构接到复审申请后，在50日内组织复审专家委员会，听取审评专家和申请人的意见，公开论证形成最终复审意见，并通知申请人。维持原决定的，药品审评机构不再受理再次的复审申请。复审需要进行技术审查的，国家药品监督管理部门应当组织有关专业技术人员按照不超过原申请所用时间进行。申请人对国家药品监督管理部门责令暂停药物临床试验的决定有争议时，可按复审的相关规定办理。
第一百七十四条药品监督管理部门在日常监督管理中发现备案信息和年报信息与实际情况存在不一致的，告知备案机构撤销其备案，如发现真实性问题的，依法予以处罚。
第一百七十五条药品生产、经营、使用及检验、监督单位发现上市药品存在严重的安全性、有效性问题时，应当及时向省级药品监督管理部门报告。省级药品监督管理部门收到报告后应当立即组织调查，并将调查结果及时报告国家药品监督管理部门。
第一百七十六条国家药品监督管理部门按药品全生命周期管理，要求药品上市许可持有人对批准上市的新药设立药物警戒系统，并按照年度报告要求提交安全性监测信息。
第一百七十七条有下列情形之一的，由国家药品监督管理部门注销药品批准文号，并予以公布：
（一）批准证明文件的有效期未满，申请人自行提出注销药品批准文号的；
（二）不予再注册的品种；
（三）按照《药品管理法》第四十二条和《药品管理法实施条例》第四十一条的规定，对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，撤销批准证明文件的；
（四）依法作出撤销药品批准证明文件的行政处罚决定的；
（五）其他依法应当撤销或者撤回药品批准证明文件的情形。
第九章法律责任
第一百七十八条有《行政许可法》第六十九条规定情形的，国家药品监督管理部门根据利害关系人的请求或者依据职权，可以撤销有关的药品批准证明文件。
第一百七十九条药品监督管理部门及其工作人员违反本法的规定，有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正；情节严重的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分：
（一）对符合法定条件的药品注册申请不予受理的；
（二）不在受理场所公示依法应当公示的材料的；
（三）在受理、审评、审批过程中，未向申请人、利害关系人履行法定告知义务的；
（四）申请人提交的申报资料不齐全、不符合法定形式，不一次告知申请人必须补正的全部内容的；
（五）未依法说明不受理或者不批准药品注册申请理由的；
（六）依法应当举行听证而不举行听证的。
第一百八十条药品监督管理部门及其工作人员在药品注册过程中索取或者收受他人财物或者谋取其他利益，构成犯罪的，依法追究刑事责任；尚不构成犯罪的，依法给予行政处分。
第一百八十一条药品监督管理部门在药品注册过程中有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任：
（一）对不符合法定条件的申请作出准予注册决定或者超越法定职权作出准予注册决定的；
（二）对符合法定条件的申请作出不予注册决定或者不在法定期限内作出准予注册决定的；
（三）违反本办法规定未履行保密义务的。
第一百八十二条药品检验机构在承担药品审批所需要的检验工作时，出具虚假检验报告的，依照《药品管理法》的规定处罚。
第一百八十三条药品监督管理部门擅自收费或者不按照法定项目和标准收费的，由其上级行政机关或者监察机关责令退还非法收取的费用；对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分。
第一百八十四条在药品注册中未按照规定实施《药物非临床研究质量管理规范》或者《药物临床试验质量管理规范》的，依照《药品管理法》的规定处罚。
第一百八十五条申请人在申报药品注册时，报送虚假药品注册申报资料和样品的，药品监督管理部门不予受理或者不予批准。自发现之日起，3年内不受理其申报该品种的药品注册申请，1年内不受理其所有药品注册申请；已受理的不予批准。药品监管部门将组织对该申请人此前获得的药品批准证明文件进行追溯检查，发现弄虚作假行为的，依据《药品管理法》的规定，撤销相关药品批准证明文件，5年内不受理其所有药品注册申请。
药品监督管理部门对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。
第一百八十六条药品注册申请材料造假涉嫌犯罪行为的，依照《最高人民法院最高人民检察院关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》处理。
第一百八十七条本办法自*年*月*日起施行。国家食品药品监督管理局于年7月10日公布的《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）同时废止。
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