来源：《中草药》,51（18）
医疗机构中药制剂注册管理
和技术要求的情况研究
孙昱1，孙国祥2通信作者
(1.国家药品监督管理局药品审评中心，2.沈阳药科大学药学院)
很多复方中药新药来自于医疗机构中药制剂，医疗机构中药制剂研究数据的积累可以作为中药新药复方制剂研发的重要组成部分，是中药新药复方制剂研发的一条重要路径和关键环节。本文旨在了解省药品监督管理局对医疗机构中药制剂注册管理的依据和一般情形，重点比较医疗机构中药制剂在省药品监督管理局注册的技术要求与中药新药复方制剂现行技术要求的差距，为更好地应用人用经验，豁免来源于医疗机构中药制剂的中药新药申报资料提供参考，为建立符合中药特点的审评体系提供参考。
1医疗机构中药制剂注册及备案的管理依据1.1医疗机构中药制剂注册的管理依据
1.1.1国家药品监督管理局发布的医疗机构制剂注册相关法规依据医疗机构中药制剂的管理依据为国家药品监督管理局年发布的《医疗机构制剂注册管理办法》（试行），该文件规定了医疗机构制剂的申报与审批程序及要求，限定了不得申报医疗机构制剂的情形。列出了申报资料要求，与中药新药复方制剂现行申报资料要求进行比较可知，（1）药学部分：二者对处方、工艺、质量研究、稳定性、辅料、药包材等均有要求；（2）药理毒理部分：医疗机构制剂的申报资料较为简单，仅涉及非临床药效学试验、急性毒性试验和长期毒性试验；（3）临床部分：二者均包括临床试验方案及总结。此外，医疗机构中药制剂药理毒理、临床方面的申报资料存在不同的豁免情形。医疗机构中药制剂申报资料的豁免情形可为来源于医疗机构制剂的中药新药申报资料的豁免提供参考。
1.1.2省药品监督管理局制定的本省医疗机构制剂注册相关实施细则省药品监督管理局依据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）制定本省的医疗机构制剂注册管理办法实施细则。以北京市药品监督管理局为例，北京市药品监督管理局于年发布了《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》（征求意见稿），经查询，至今尚未颁布该文件的定稿版本。该文件规定了医疗机构制剂的申报与审批程序及要求，限定了不得申报医疗机构制剂的情形，《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）基本一致。《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的基础上，细化了临床前研究、临床研究、制剂审批的程序及要求。列出了申报资料要求，与《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）相比，增加了视情况提供特殊安全性试验资料及文献资料的要求，其余申报资料的要求基本与《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）一致。此外，北京市局的医疗机构制剂注册管理办法实施细则中，药理毒理、临床申报资料的豁免情形基本与《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）一致。
1.2医疗机构中药制剂备案的管理依据
1.2.1国家药品监督管理局发布的医疗机构中药制剂备案相关法规依据医疗机构中药制剂备案的管理依据为国家药品监督管理局年发布的《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》，该文件规定了传统中药制剂的范围，主要从提取工艺和剂型方面进行限定，并规定了不得备案的情形。列出了备案资料要求，包括处方、工艺、质量研究、稳定性、原辅料、药包材、非临床药效学、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验等。医疗机构中药制剂备案资料无需提供临床方面的研究资料，且在药理毒理方面存在不同的申报资料豁免情形。
1.2.2省药品监督管理局制定的本省医疗机构中药制剂备案相关实施细则省药品监督管理局依据《总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（国家局备案管理文件）制定本省的医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则。以北京市药品监督管理局为例，北京市药品监督管理局于年发布了《北京市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则（试行）》。该文件规定了传统中药制剂的范围，以及不得备案的情形。在国家药品监督管理局备案管理文件的基础上，细化了备案流程，增加了备案品种管理、监督管理。要求提供的申报资料与可豁免的情形与国家药品监督管理局备案管理文件中相关内容基本一致，并增加了申报资料的详细要求。
2医疗机构中药制剂注册管理的一般情形2.1医疗机构中药制剂获批/备案情况（不完全统计）
2.1.1全国医疗机构制剂批准文号数截至年12月31日，全国医疗机构制剂批准文号数达个（中药制剂个，占64.4%；化学药制剂占35.6%）。各省市医疗机构制剂批准文号持有量不均衡，数量最多的个，最少的61个。对全国31个省份的调研情况可知，持有医疗机构制剂（含中药制剂和化学药制剂）批准文号≥个的省份有6个；文号数～个的省份有12个；文号数～个的省份有7个；文号数小于个的省份有6个。
2.1.2部分省、直辖市医疗机构中药制剂的获批数—年山西省医疗机构中药制剂获批数最多，为69个，见表1。
2.1.3湖南省医疗机构中药制剂的品种情况及产值文献数据显示湖南省医疗机构中药制剂共个批准文号，剂型包括胶囊、颗粒、片、糖浆、丸、合剂、搽剂、酒、散剂（粉）、膏（软膏）、酊、口服液、滴鼻液、洗液、袋泡剂（茶）、黑药、含漱液等。按年统计数据，湖南省中成药销售额为.75亿元，湖南省医疗机构中药制剂年均产值3亿元左右，仅占湖南省中成药总销售额的2.78%。
2.1.4新型冠状病毒病相关的医疗机构中药制剂应急备案审批数截至年3月11日，我国已有25个省份的医疗机构中药制剂完成备案审批并投入临床使用，医疗机构中药制剂备案品种数见表2。
由表2可知，25个省份应急备案审批了新型冠状病毒病相关的医疗机构中药制剂品种共86个，此外，对45个民族药制剂、55个方剂也进行了备案。
2.2部分省份医疗机构中药制剂申报情况及常见问题
2.2.1山东省医疗机构中药制剂申报情况及常见问题—年，山东省医疗机构中药制剂共申报88个品种，获批64个，获批率为72.7%。未获批原因见表3。
2.2.2广东省医疗机构中药制剂申报情况及常见问题—年广东省医疗机构中药制剂共申报60个品种，获批24个，获批率为40.0%。对未通过技术审评的36个品种的注册申报资料各项目进行系统分析，只因1个问题而未获批的品种数为26个，存在2个问题而未获批的品种数为8个，存在2个以上问题而未获批的品种数为2个。故36个未获批品种对应存在47个问题，见表4。
2.2.3上海市医疗机构中药制剂申报情况及常见问题年1月1日—年10月12日，上海市医疗机构中药制剂申请数约为个，上海市有效医疗机构中药制剂批准文号约为个。该文献未总结上海市医疗机构中药制剂的获批情况，但总结出普遍存在的问题：（1）配制工艺研究不充分，如配制工艺设计不合理、工艺参数范围确定缺少依据等；（2）质量研究不严谨，如质量控制检验项目制定不全面或缺乏科学性，缺少有效成分或指标成分的定量质控手段，缺乏含量限度范围的数据积累，无法提供微生物限度检查方法验证资料等；（3）药效和安全性及临床研究缺乏科学性：如未对毒性试验的异常情况进行分析，无法说明长期毒性试验周期是否支持临床疗程；临床试验方案设计不科学，对照药选择不合理，纳入和排除标准不明确，合并用药或合并治疗规定不合理等。
2.2.4吉林省医疗机构中药制剂申报情况及常见问题—年，吉林省医疗机构中药制剂共申报个品种，获批个，获批率为76.2%。值得
