抗体偶联药物之概念篇
——WhatisADC？
抗体偶联药物（AntibodyDrugConjugate，ADC），顾名思义：“抗体”+“偶联”+“药物”。
小Mart手绘抗体偶联药物
“抗体”和“药物”这两个东东通过“偶联”的方式走到了一起:
a：我们用“抗体”来锚定肿瘤细胞表面的膜蛋白，这样一来就要求这个抗体要有区分和识别肿瘤细胞和正常体细胞的能力。
b：我们用“药物”来杀伤肿瘤细胞。
通过上述两者的强强“联合”，可以看得出来，这种抗体偶联药物，能够到对的地方（靶向），找到对的人（期望消灭的肿瘤），扇对方耳光（利用小分子毒物杀伤对方）。
大家可能听过抗体药，比方说，有些肿瘤抗原的抗体（HER2，EGFR，CD20等），他们本身就具有直接杀伤肿瘤的功效，但是大部分的单克隆抗体即便是结合到了靶向的肿瘤抗原，也并没有这样的抗肿瘤活性。
而这种抗肿瘤活性就需要“偶联”到“抗体”的“效应分子”来起作用。这些效应分子可以是有细胞毒性的化学试剂、可以使植物的毒性蛋白、可以是放射性的药物试剂、甚至有可能是细菌。
敲黑板说重点
从上面的概念能够看出来，在设计这个抗体偶联药物的时候，就有这样三个重要的考虑因素了：
抗原靶点的选择
小分子毒物的药效载荷
连接子的稳定性
终于找到你-抗原靶点的选择
显著的高表达量
我们选择的抗原靶点首先要有特征，茫茫人海要能找得到，现在我们挑选的特征就是相较于正常细胞，在肿瘤细胞表面有特异性表达或者显著高表达的。
小Mart手绘肿瘤特异高表达抗原
因为肿瘤细胞极强的隐蔽性，要找到一个只在肿瘤细胞表面表达的抗原靶点实属不易。所以退而求其次，我们选择那些在肿瘤细胞中显著高表达的抗原。
这个表达量的高低直接影响到后期设计这个抗体偶联药物的药效，如果选择的抗原靶点的表达量相较正常细胞没有显著差别，这样就无法富集到足够多的抗体偶联药物，治疗药效也会大打折扣。
重要组织器官中无表达或低表达
当然还要考虑该抗原的器官类型以及细胞亚型和所处的细胞周期状态，在很重要的器官和生殖器官中要尽可能的低表达，减少对正常器官亚群的损伤。比方说，发现皮肤对于ADC经常使用的破坏微管的小分子毒物特别敏感，产生极强的毒性。
不过在实际临床实验当中发现，有些与正常组织呈现交叉反应的抗体偶联药物治疗过程中，患者呈现很好的耐受性，ADC药物产生的毒性可能很低，或者比较可控。所以在研究的前期，这还是比较triky的地方。
抗体可内吞
作为抗体偶联药物的抗原靶点是个“戏精”，除了“爱现”（表达量高），也得“能收能放”。
“能收”是指这个抗原需要有暴露在细胞外面的抗原表位，能够与抗体结合进而实现内吞，把抗体连着他带的小分子毒物吞到细胞肚子里，实现攻击。在抗体偶联药物的开发过程中发现，单个或者多个跨膜结构蛋白或锚定的糖基磷脂酰肌醇，都可以引起抗体偶联药物的内吞。
小Mart手绘内吞
“能放”是吞到肚子里面的小分子毒物最好还能够被释放到细胞外面，杀伤周围的恶性细胞。
筛选抗原靶点相应抗体的技术包括细菌体展示库技术，人源化小鼠，抗体芯片技术等技术。
你好毒毒毒毒毒-小分子毒物的药效载荷
抗体偶联药物当中的小分子毒物，通常是通过靶向破坏细胞的微管（MMAE/DM1等）或者卡到DNA结构的小沟（卡奇霉素等）中来起作用。虽然抗体偶联药物已经是有比较强的靶向性了，但是小分子毒物真正进到细胞当中起作用又只占其中很少一部分。很多走到了临床二期的的抗体偶联药物都会因为小分子毒物的非特异性或局限性而止步。
对于小分子毒物的要求涉及到他的分子结构、化学结构以及耐药机制的敏感度，在制备和储存和治疗等过程中还涉及水溶性和血液当中的稳定性。
小手拉大手-连接子的稳定性
该出手时就出手
简单的说就是还没到达战场前，不能把手里的武器（小分子毒物）扔掉，不然会误伤好人，而经过内吞作用后，到达细胞内部就需要学会放手，这要求连接子在细胞内部是不稳定的，不同的连接子有的可能被溶酶体，有的可能因为置身于酸环境等原因，让小分子毒物开始发挥效力了。
最佳DAR（DrugtoAntibodyRatio）
载药的化学计量比和分子均匀性也是抗体偶联药物安全性和药效的决定因素，偶联的小分子毒物太少了，就像没带够子弹，不给力；偶联的小分子毒物太多，又会挡住抗体的“眼睛”，找不到敌人了，一般来说三四个小分子毒物比较合适。
设计一个抗体偶联药物，其实不单单是“抗体”"偶联"“药物”的简单组合，而是需要找到他们的最佳匹配方式。因为三者偶联在一起会相互影响起作用。
目前为止有两款抗体偶联药物在欧美国家批准应用了，其中Brentuximabvedotin是第一个FDA快速审批流程通过的抗体偶联药物，这个药物是一个抗CD30的IgG抗体，和一个MMAE小分子毒物，通过一个可蛋白酶裂解的连接子连接到一块。这个抗体偶联药物通过结合CD30，快速内吞到细胞里，被运送到溶酶体，把连接子肽键剪切掉，这样MMAE就释放到细胞中，结合微管，阻滞细胞周期（G2），引起细胞凋亡。BV被批准应用在自体干细胞移植后的复发或难治性CD30阳性的霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤的治疗上。
FDA批准的这两款ADC药物无论是药效还是安全性上，在治疗淋巴癌和乳腺癌方面都比标准的化疗表现好了很多。
目前已经有超过60个抗体偶联药物正处于临床阶段，用于针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗。
今天小Mart先介绍下抗体偶联药物的概念，后续小Mart会结合A现有的技术和实验方法，举例说明包括靶点的选择，抗体的选择等各个方面ADC的应用。
Abmart利用独有超大通量抗体库技术和高通量实验平台，已经筛选出数十种体内体外显著药效的新型ADC靶点，大刀阔斧的向临床推进。
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